Chỉ số Hausner là gì
Định nghĩa thẩm định quy trình sản xuấtThẩm định quy trình là biện pháp nhằm đảm bảo quy trình sản xuất có khả năng tạo ra các sản phẩm đồng nhất và ổn định chất lượng giữa các lô mẻ khác nhau. Show
Thẩm định là việc cung cấp các chứng cứ dựa trên hồ sơ nhằm chứng tỏ các bước then chốt trong quy trình sản xuất có tính đồng nhất và có sự tái lập. Phân loại thẩm định quy trìnhThẩm định tiên lượngThời điểm: diễn ra trước quá trình sản xuất thường quy sản phẩm để bán ra thị trường. Thẩm định tiên lượng được phát triển trên một quy trình mới. Thẩm định này bao gồm các quy trình sản xuất, quy trình thao tác, hệ thống, thiết bị trong sản xuất và được dựa trên đề cương có trước. Phương pháp: dựa trên thực nghiệm. Dự kiến các giai đoạn thông số trọng yếu trong quy trình sản xuất. Sau đó tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến quy trình sản xuất. Nếu kết quả đạt, triển khai tiếp quy trình; nếu chưa đạt cần sửa đổi, bổ sung và thẩm định lại. Tiến hành: thực hiện trên 3 lô liên tiếp. Thẩm định đồng thờiThời điểm: áp dụng trong một số trường hợp đặc biệt, có thể coi là một phần của thẩm định tiên lượng (xin phép bộ y tế lưu hành). Yêu cầu:
Phương pháp: dựa trên thực nghiệm. Đặc điểm:
Thẩm định lại (hay tái thẩm định)Thời điểm: trong quá trình sản xuất thường quy, dựa trên một quy trình sản xuất ổn định, có thay đổi biến dầu vào nhỏ hoặc có chủ đích. Phương pháp: dựa trên thực nghiệm. Mục đích: nhằm chứng minh sự thay đổi (chủ định hay không chủ định) trong quy trình không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của sản phẩm. Phân loại: gồm 2 loại
Tiến hành: như thẩm định trước. Thẩm định hồi cứuPhương pháp: dựa vào thống kê với các quy trình sản xuất cũ không có sửa đổi về báo chế (công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ lô mẻ); kiểm nghiệm tiêu chuẩn hoặc phương pháp; kiểm tra trong quá trình và thiết bị sản xuất; có đủ tài liệu và hồ sơ về các giai đoạn trọng yếu; có đủ dữ liệu thống kê của 20 lô đã được sản xuất liên tục (hồ sơ sản xuất, biểu đồ kiểm tra trong quá trình, kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm) Đối tượng: áp dụng với các quy trình sản xuất đã triển khai nhiều năm, ổn định mà đã hoặc chưa trải qua thẩm định tiên lượng. Sơ đồ quy trình sản xuất viên nénSản xuất viên nén có thể theo một trong 3 quy trình: dập thẳng, tạo hạt khô và tạo hạt ướt. Phương pháp dập thẳngĐây là quy trình đơn giản nhất trong 3 quy trình sản xuất viên nén thông thường. Gồm 2 bước cơ bản là trộn (gồm trộn bột kép và trộn hoàn tất) và dập viên. Yêu cầu của quy trình này là dược chất có khả năng trong chạy, chịu nén tố (như cafein hay aspirin) hoặc trong công thức có sử dụng tá dược dập thẳng (chiếm tỉ lệ lớn so với dược chất). Phương pháp này có ưu điểm là đơn giản, nhanh và dược chất ít chịu tác dụng của các điều kiện bất lợi là nhiệt và ẩm. Tuy nhiên nó có nhược điểm là chỉ thích hợp với một vài dược chất và từng loại tá dược, độ bền cơ học và đồng đều hàm lượng hay khối lượng của viên kém. Phương pháp tạo hạt khôQuy trình tạo hạt khô phức tạp hơn quy trình dập thẳng ở giai đoạn tạo hạt khô. Ở giai đoạn này hạt được tạo thành không sử dụng các tá dược dính lỏng như ở tạo hạt ướt mà sẽ sử dụng các tá dược dính dạng khô. Tá dược này được trộn cùng với tá dược rã, độn, trơn. Hỗn hợp bột này trước tiên sẽ được dập tạo thành viên to hoặc tạo bánh. Sau đó, chúng lại được đập vỡ hoặc nghiền để tạo thành hạt với kích thước thích hợp. Vì thế mà quy trình này còn được gọi là quá trình dập kép (dập trong tạo thỏi hoặc bành và dập để tạo viên). Việc tạo hạt khô giúp tăng độ trơn chảy và chịu nén giúp tăng độ đồng đều khối lượng (hàm lượng) và độ bền cơ học của viên. Tạo hạt khô cũng hạn chế các tác dụng bất lợi của nhiệt và ẩm đến cơ chất (đặc biệt các chất dễ thủy phân hoặc phân hủy ở nhiệt độ cao như các kháng sinh hay vitamin C). Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là đầu tư máy móc đắt tiền, quá trình sản xuất tạo nhiều bụi hơn tạo hạt ướt, chất lượng hạt kém hơn tạo hạt ướt. Phương pháp tạo hạt ướtCũng như phương pháp tạo hạt khô, quy trình này phức tạp hơn dập thằng ở bước tạo hạt ướt. Hỗn hợp bột kép sau khi được trộn sẽ được nhào với tá dược dính lỏng (hoặc có thể trộn khô với tá dược dính sau đó được phun dung môi), khối ẩm tạo thành sẽ được sát hạt qua rây để thu được kích thước và hình dạng hạt mong muốn, sau đó sấy để đạt đến hàm ẩm thích hợp. Hạt tạo theo phương pháp này có độ trơn chảy và khả năng chịu nén tốt hơn 2 phương pháp trên. Tuy nhiên, nó cũng có nhược điểm là dược chất sẽ chịu tác động mạnh của nhiệt và ẩm. Nên các viên nén chứa dược chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm sẽ ít được bào chế theo phương pháp này. Đo lượng nguy cơ ảnh hưởng của các chỉ tiêu chất lượng, thông số quy trình trọng yếuĐánh giá nguy cơ ảnh hưởng của các yếu tố được phân loại dựa trên: Nguy cơ dự kiến: liên quan đến cá chỉ tiêu đầu ra hoặc các biến phụ thuộc. Xác suất xảy ra:
Mức độ ảnh hưởng:
Khả năng phát hiện:
Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng của CMAs (chỉ tiêu trọng yếu nguyên liệu) lên CQAs (chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm)Ảnh hưởng của các chỉ tiêu dược chất
Tá dượcDù dùng với lượng ít hay nhiều, tá dược cũng đều ảnh hưởng đến chất lượng của thành phẩm. Cần cân nhắc các tính chất:
Đánh giá nguy cơ của CPP (thông số quy trình trọng yếu) lên CQAs (chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm)Rây
Trộn bột kép và trộn trơn
Tạo hạt
Sửa hạt
Cán ép (tạo hạt khô)
Dập viên
Bao phim
Tiến hành thẩm định quy trìnhGiai đoạn râyKiểm soát: kích thước và tỷ trọng của tiểu phân. Phương pháp: đánh giá phân bố kích thước tiểu phân và tỷ trọng của khối bột. Tiến hành:
Giai đoạn trộn khôKiểm soát: độ đồng đều của dược chất. Phương pháp: đánh giá độ phân tán đồng đều của hàm lượng qua chỉ số độ lệch chuẩn tương đối (RSD) hoặc hệ số biến thiên (CV). Tiến hành: lấy từ mẫu trở lên tại các vị trí thích hợp trong thùng trộn. Định lượng để xác định hàm lượng dược chất tại các mẫu. Tính RSD (CV) giữa các mẫu này. Các mẫu lấy nên ở những điểm chết, khó trộn đều trong thiết bị. Lượng mẫu lấy từ 1-3 lần khối lượng đơn vị phân liều và dùng toàn bộ lượng này để tiến hành định lượng. Yêu cầu: RSD =<5%. Giai đoạn sấyKiểm soát: hàm ẩm của bột hoặc hạt sau sấy khô. Phương pháp: mất khối lượng do làm khô Tiến hành: lấy từ 3 đến 5 mẫu ở các vị trí khác nhau, tiến hành xác định hàm ẩm của các mẫu này và tính hệ số biến thiên CV giữa các mẫu này. Yêu cầu: hàm ẩm tại mỗi mẫu nhỏ hơn hoặc bằng yêu cầu (yêu cầu này tùy từng chế phẩm có thể từ 1-3%, 3-5%) và hệ số biến thiên càng nhỏ càng tốt. Giai đoạn sửa hạtKiểm soát: các chỉ tiêu về cốm (hạt). Gồm có phân bố kích thước hạt, độ trơn chảy của khối hạt, hình dạng Mục tiêu: đảm bảo được sự đồng nhất về mặt chất lượng của hạt (cốm thu được), từ đó đảm bảo được sự đồng đều khối lượng viên (cả giữa các lô hoặc mẻ với nhau). Phân bố kích thước của hạt (cốm):
Độ trơn chảy của hạt:
Giai đoạn trộn tá dược trơn (trộn hoàn tất)Kiểm soát: độ đồng đều hàm lượng. Phương pháp và cách tiến hành: tương tự với phần trộn khô. Giai đoạn dập viênKiểm soát: các chỉ tiêu về độ rã, độ hòa tan, độ cứng độ dày của viên, khối lượng trung bình viên, độ đồng đều khối lượng viên, định tính, định lượng, tạp Độ rã:
Độ hòa tan:
Độ cứng, độ dày của viên:
Khối lượng trung bình viên:
Phương pháp này đơn giản, tiến hành nhanh. Tuy nhiên chúng khó phát hiện xu hướng ảnh hưởng của các biến cố xảy ra trong quy trình cũng như khó đánh giá được hiệu năng thiết bị. Độ đồng đều khối lượng viên: sử dụng 2 phương pháp là dược điển và đồ thị kiểm soát. Phương pháp dược điển:
Sử dụng biểu đồ kiểm soát: biểu đồ shewhart và cusum.
Tài liệu tham khảoSlide bài giảng học phần bào chế công nghiệp- GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến. Slide bài giảng học phần GMP TS. Nguyễn Trần Linh. Giáo trình sau đại học (2019), Nâng quy mô và thẩm định quy trình sản xuất thuốc thành phẩm, Nhà xuất bản y học. Pharmaceutical Process Validation, an international third edition, 2003. Pharmaceutics: The design and manufacture of medicines, 3rd edition, 2007. Xem thêm: Kiểm nghiệm chất lượng viên nén trong sản xuất thuốc Ngày viết: 17 Tháng Ba, 2021 - Tuyên bố từ chối trách nhiệm Báo cáo nội dung không chính xác
|