Chỉ số Hausner là gì

Định nghĩa thẩm định quy trình sản xuất

Thẩm định quy trình là biện pháp nhằm đảm bảo quy trình sản xuất có khả năng tạo ra các sản phẩm đồng nhất và ổn định chất lượng giữa các lô mẻ khác nhau.

Thẩm định là việc cung cấp các chứng cứ dựa trên hồ sơ nhằm chứng tỏ các bước then chốt trong quy trình sản xuất có tính đồng nhất và có sự tái lập.

Phân loại thẩm định quy trình

Thẩm định tiên lượng

Thời điểm: diễn ra trước quá trình sản xuất thường quy sản phẩm để bán ra thị trường. Thẩm định tiên lượng được phát triển trên một quy trình mới. Thẩm định này bao gồm các quy trình sản xuất, quy trình thao tác, hệ thống, thiết bị trong sản xuất và được dựa trên đề cương có trước.

Phương pháp: dựa trên thực nghiệm. Dự kiến các giai đoạn thông số trọng yếu trong quy trình sản xuất. Sau đó tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến quy trình sản xuất. Nếu kết quả đạt, triển khai tiếp quy trình; nếu chưa đạt cần sửa đổi, bổ sung và thẩm định lại.

Tiến hành: thực hiện trên 3 lô liên tiếp.

Thẩm định đồng thời

Thời điểm: áp dụng trong một số trường hợp đặc biệt, có thể coi là một phần của thẩm định tiên lượng [xin phép bộ y tế lưu hành].

Yêu cầu:

• Dựa trên một quy trình sản xuất ổn định.
• Không thay đổi biến đầu vào.
• Không thay đổi nhiều biến đầu ra.

Phương pháp: dựa trên thực nghiệm.

Đặc điểm:

• Để hoàn thiện một quy trình sản xuất đã được thẩm định tiên lượng.
• Quy trình có sự thay đổi nhỏ biến đầu ra như khối lượng hoặc hình dạng viên nén. Tuy nhiên hiện nay, nhiều chuyên gia yêu cầu các thay đổi này nên được tiến hành thẩm định lại.
• Dự đoán được quy trình sản xuất có cho sản phẩm đạt tiêu chuẩn.

Thẩm định lại [hay tái thẩm định]

Thời điểm: trong quá trình sản xuất thường quy, dựa trên một quy trình sản xuất ổn định, có thay đổi biến dầu vào nhỏ hoặc có chủ đích.

Phương pháp: dựa trên thực nghiệm.

Mục đích: nhằm chứng minh sự thay đổi [chủ định hay không chủ định] trong quy trình không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của sản phẩm.

Phân loại: gồm 2 loại

• Đột xuất [thay đổi biết trước]: thay đổi nguyên liệu về tỷ trọng, độ nhớt, kích thước tiểu phân; thay đổi nhà cung cấp nguyên liệu; thay đổi các thông số quy trình như thời gian trộn, nhiệt độ sấy; thay đổi thiết bị sản xuất [như thay đổi về hình dạng thiết bị từ trộn lập phương sang hình chóp]; thay đổi cơ sở vật chất như chuyển xưởng sản xuất,; bàn giao quy trình cho bên khác; phát hiện các bất thường trong quá trình sản xuất.
• Thẩm định lại định kỳ: sau một thời gian áp dụng quy trình. Thẩm định các dữ liệu nhằm đảm bảo quy trình sản xuất vẫn được soát.

Tiến hành: như thẩm định trước.

Thẩm định hồi cứu

Phương pháp: dựa vào thống kê với các quy trình sản xuất cũ không có sửa đổi về báo chế [công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ lô mẻ]; kiểm nghiệm tiêu chuẩn hoặc phương pháp; kiểm tra trong quá trình và thiết bị sản xuất; có đủ tài liệu và hồ sơ về các giai đoạn trọng yếu; có đủ dữ liệu thống kê của 20 lô đã được sản xuất liên tục [hồ sơ sản xuất, biểu đồ kiểm tra trong quá trình, kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm]

Đối tượng: áp dụng với các quy trình sản xuất đã triển khai nhiều năm, ổn định mà đã hoặc chưa trải qua thẩm định tiên lượng.

Sơ đồ quy trình sản xuất viên nén

Sản xuất viên nén có thể theo một trong 3 quy trình: dập thẳng, tạo hạt khô và tạo hạt ướt.

Phương pháp dập thẳng

Đây là quy trình đơn giản nhất trong 3 quy trình sản xuất viên nén thông thường. Gồm 2 bước cơ bản là trộn [gồm trộn bột kép và trộn hoàn tất] và dập viên. Yêu cầu của quy trình này là dược chất có khả năng trong chạy, chịu nén tố [như cafein hay aspirin] hoặc trong công thức có sử dụng tá dược dập thẳng [chiếm tỉ lệ lớn so với dược chất]. Phương pháp này có ưu điểm là đơn giản, nhanh và dược chất ít chịu tác dụng của các điều kiện bất lợi là nhiệt và ẩm. Tuy nhiên nó có nhược điểm là chỉ thích hợp với một vài dược chất và từng loại tá dược, độ bền cơ học và đồng đều hàm lượng hay khối lượng của viên kém.

Phương pháp tạo hạt khô

Quy trình tạo hạt khô phức tạp hơn quy trình dập thẳng ở giai đoạn tạo hạt khô. Ở giai đoạn này hạt được tạo thành không sử dụng các tá dược dính lỏng như ở tạo hạt ướt mà sẽ sử dụng các tá dược dính dạng khô. Tá dược này được trộn cùng với tá dược rã, độn, trơn. Hỗn hợp bột này trước tiên sẽ được dập tạo thành viên to hoặc tạo bánh. Sau đó, chúng lại được đập vỡ hoặc nghiền để tạo thành hạt với kích thước thích hợp. Vì thế mà quy trình này còn được gọi là quá trình dập kép [dập trong tạo thỏi hoặc bành và dập để tạo viên]. Việc tạo hạt khô giúp tăng độ trơn chảy và chịu nén giúp tăng độ đồng đều khối lượng [hàm lượng] và độ bền cơ học của viên. Tạo hạt khô cũng hạn chế các tác dụng bất lợi của nhiệt và ẩm đến cơ chất [đặc biệt các chất dễ thủy phân hoặc phân hủy ở nhiệt độ cao như các kháng sinh hay vitamin C]. Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là đầu tư máy móc đắt tiền, quá trình sản xuất tạo nhiều bụi hơn tạo hạt ướt, chất lượng hạt kém hơn tạo hạt ướt.

Phương pháp tạo hạt ướt

Cũng như phương pháp tạo hạt khô, quy trình này phức tạp hơn dập thằng ở bước tạo hạt ướt. Hỗn hợp bột kép sau khi được trộn sẽ được nhào với tá dược dính lỏng [hoặc có thể trộn khô với tá dược dính sau đó được phun dung môi], khối ẩm tạo thành sẽ được sát hạt qua rây để thu được kích thước và hình dạng hạt mong muốn, sau đó sấy để đạt đến hàm ẩm thích hợp. Hạt tạo theo phương pháp này có độ trơn chảy và khả năng chịu nén tốt hơn 2 phương pháp trên. Tuy nhiên, nó cũng có nhược điểm là dược chất sẽ chịu tác động mạnh của nhiệt và ẩm. Nên các viên nén chứa dược chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm sẽ ít được bào chế theo phương pháp này.

Đo lượng nguy cơ ảnh hưởng của các chỉ tiêu chất lượng, thông số quy trình trọng yếu

Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng của các yếu tố được phân loại dựa trên:

Nguy cơ dự kiến: liên quan đến cá chỉ tiêu đầu ra hoặc các biến phụ thuộc.

Xác suất xảy ra:

• Xác suất cao: thông số quy trình khó kiểm soát, quy trình khó tiến hành.
• Xác suất trung bình: các thông số quy trình dễ kiểm soát hơn.
• Xác suất thấp: các thông số quy trình dễ kiểm soát nhất.

Mức độ ảnh hưởng:

• Nghiêm trọng: ảnh hưởng đến các chỉ tiêu hàm lượng, tạp sản phẩm và độ hòa tan của viên nén.
• Thấp: chủ yếu ảnh hưởng đến hình thức của viên nén.
• Trung bình: liên quan đến các chỉ tiêu còn lại.

Khả năng phát hiện:

• Khó: phải tiến hành thực nghiệm mới có thể phát hiện được. Ví dụ các chỉ tiêu về độ hòa tan, đồng đều hàm lượng, khối lượng.
• Dễ: không cần phải tiến hành thực nghiệm, dễ dàng phát hiện bằng quan sát. Ví dụ như hình thức viên có bị ba via, sứt mẻ, dính chày cối, tách lớp

Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng của CMAs [chỉ tiêu trọng yếu nguyên liệu] lên CQAs [chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm]

Ảnh hưởng của các chỉ tiêu dược chất

• Dạng thù hình: dạng thù hình liên quan đến khả năng hòa tan của dược chất do đó sẽ ảnh hưởng đến chỉ tiêu độ hòa tan của viên nén và làm thay đổi sinh khả dụng. Dược chất ở dạng vô định hình có độ tan cao hơn nên độ hòa tan sẽ cao hơn các dược chất ở dạng tinh thể, tuy nhiên dạng vô định hình lại không bền, khó bảo quản. Với dược chất có nhiều loại tinh thể khác nhau, nên chọn dạng tinh thể có độ tan phù hợp và thống nhất trong quá trình sản xuất để tránh những biến đổi về độ hòa tan và sinh khả dụng.
• Độ tan của dược chất trong các pH khác nhau: Viên nén được sử dụng ở đường tiêu hóa. Đặc điểm của đường này là có sự thay đổi pH tại các vị trí khác nhau từ acid ở dạ dày [pH từ 1-3] và tăng dần đến ruột non [6.8] đến ruột già pH ở xấp xỉ 7. Do đó dược chất tan tốt ở khoảng pH nào sẽ được hấp thu tốt nhất ở vị trí đó hoặc khi có sự thay đổi pH ở đường tiêu hóa vì một lý do nào đó sẽ ảnh hưởng đến độ tan [tăng hoặc giảm] dẫn đến hấp thu [tăng hoặc giảm] làm thay đổi sinh khả dụng của viên nén.
• Kích thước tiểu phân: Ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy của bột trước khi dập: các tiểu phân có kích thước quá nhỏ hoặc quá to sẽ làm giảm độ trơn chảy. Ngoài ra độ đồng đều về kích thước [kích thước khác nhau quá nhiều] cũng làm độ trơn chảy của khối bột giảm. Do đó, trước khi dập viên người ta thường tạo hạt vừa để tăng và tạo ra sự đồng đều về kích thước giúp độ trơn chảy tăng.
• Độ hòa tan: các tiểu phân kích thước càng nhỏ, diện tích tiếp xúc với môi trường càng lớn làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất và làm tăng độ hòa tan của viên nén.
• Lượng tá dược dính sử dụng: kích thước tiểu phân càng nhỏ, diện tích tiếp xúc càng lớn, do đó cần nhiều tá dược dính hơn để kết dính và phủ lên trên bề mặt các tiểu phân này.
• Tỷ trọng tuyệt đối [tỷ trọng của mỗi dược chất] và tỷ trọng biểu kiến [tỷ trọng của hỗn hợp bột]: liên quan đến khả năng dịch chuyển, lèn chặt của các tiểu phân với nhau khi bị tác động bởi lực. Sự chênh lệch của 2 tỷ trọng này càng lớn thì khả năng dịch chuyển càng nhiều dẫn đến sự phân tách khối bột và làm giảm độ trơn chảy. Tỷ trọng của dược chất và tỷ trọng của các thành phần khác nhau quá lớn sẽ làm khối bột dễ phân lớp. Do đó cần lựa chọn tá dược có tỷ trọng xấp xỉ với dược chất.
• Độ xốp: ảnh hưởng đến khả năng chịu nén. Dược chất càng xốp khả năng chịu nén càng kém. Do đó cần phối hợp với các tá dược độn hoặc tạo hạt để tăng chịu nén cho dược chất.
• Tính háo ẩm: liên quan đến độ ổn định của dược chất và thành phẩm. Nước là môi trường thuận lợi để xảy ra các phản ứng oxy hóa và thủy phân. Do đó, dược chất hút ẩm sẽ tạo môi trường thuận lợi cho sự phân hủy dược chất, suy giảm hàm lượng và tạo ra nhiều tạp. Dược chất hút ẩm cũng làm giảm độ cứng của viên nén, thay đổi hình thức của viên.
• Nhiệt độ nóng chảy: Dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp, dễ dàng chảy lỏng ở điều kiện bảo quản hoặc trong quá trình dập viên. Làm viên bị bở, độ cứng kém, dính chày cối
• Tạp liên quan: một số tạp là kim loại hoặc các chất oxy hóa là các chất xúc tác thuận lợi gây ra phân hủy dược chất. Do đó ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất và của thành phẩm. Hàm lượng và tuổi thọ của chế phẩm giảm mạnh.

Tá dược

Dù dùng với lượng ít hay nhiều, tá dược cũng đều ảnh hưởng đến chất lượng của thành phẩm. Cần cân nhắc các tính chất:

• Tính chất hóa học: cần tương thích với dược chất và các thành phần khác.
• Cấu trúc tinh thể: tùy theo đặc điểm cấu hình [vô định hình hoặc tinh thể] mà chọn tá dược thích hợp. Dạng vô định hình thường kém bền, hút ẩm mạnh hơn dạng tinh thể. Cấu trúc tinh thể còn liên quan đến khả năng chịu nén.
• Phân bố kích thước tiểu phân, kích thước tiểu phân trung bình: kích thước tiểu phân cần đồng đều với kích thước tiểu phân của dược chất để thu được hỗn hợp bột đồng nhất. Kích thước tiểu phân của dược chất và tá dược càng khác nhau, khả năng đều của khối bột càng khó. Kích thước tiểu phân cũng liên quan đến khả năng tạo hạt. Kích thước càng nhỏ, diện tích bề mặt tiếp xúc càng lớn, nên cần nhiều tá dược dính hơn để liên kết các tiểu phân.
• Tỷ trọng: tùy đặc điểm tỷ trọng mà có thứ tự trộn thích hợp để thu được hỗn hợp đồng nhất. Tá được có tỷ trọng lớn thường được trộn trước, tá dược tỷ trọng nhỏ được trộn sau.

Đánh giá nguy cơ của CPP [thông số quy trình trọng yếu] lên CQAs [chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm]

Rây

• Nguy cơ dự kiến: cỡ hạt không đều.
• Xác suất: thấp.
• Mức độ ảnh hưởng: trung bình.
• Khả năng phát hiện: Dễ. Có thể dựa vào mắt thường để phát hiện.
• Biện pháp: cần kiểm soát kích thước lỗ mắt rây, sự toàn vẹn của rây, kích thước tiểu phân tạo thành.
  Kiểm soát kích thước lỗ mắt rây

Trộn bột kép và trộn trơn

• Nguy cơ: trộn không đồng đều.
• Xác suất: trung bình đến cao.
• Mức độ: trầm trọng. Ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng của chế phẩm.
• Khả năng phát hiện: khó. Cần tiến hành định lượng hàm lượng dược chất tại các vị trí khác nhau để xác định RSD giữa các vị trí.
• Biện pháp: kiểm soát thời gian, tốc độ, khối lượng, tỷ lệ, thiết bị và thứ tự trộn. Trong quá trình trộn tiến hành lấy mẫu để xác định RSD hàm lượng dược chất giữa các vị trí đến khi RSD =< 5% là đạt.

Tạo hạt

• Nguy cơ: hạt kích thước không đạt và không đều; độ ẩm hạt quá thấp hoặc quá cao.
• Xác suất: thấp.
• Mức độ: trung bình. Liên quan đến khả năng chịu nén, trơn chảy và độ cứng của viên.
• Khả năng phát hiện: dễ. Có thể quan sát bằng mắt thường để phát hiện.
• Biện pháp: kiểm soát thông số về lượng tá dược dính sử dụng, tốc độ phun, thời gian phun, tốc độ đảo, thời gian đảo, thời gian và nhiệt độ sấy, rây để sát hạt để thu được hạt có kích thước và độ ẩm thích hợp.

Sửa hạt

• Nguy cơ: hàm lượng không đồng đều. Liên quan đến kích thước, hình dạng nên ảnh hưởng đến độ trơn chảy của khối hạt.
• Xác suất: thấp.
• Mức độ: trầm trọng. Do thay đổi về độ đồng đều hàm lượng của viên.
• Khả năng phát hiện: khó. Cần tiến hành định lượng để phát hiện.
• Biện pháp: kiểm soát lực sửa hạt, thiết bị sửa hạt, kích thước mắt rây sử dụng.

Cán ép [tạo hạt khô]

• Nguy cơ: kích thước hạt không đồng đều.
• Xác suất: trung bình. Tạo hạt khô tạo ra các hạt có kích thước, hình dạng không đẹp như tạo hạt ướt.
• Mức độ: trung bình. Do ảnh hưởng nhiều đến khả năng chịu nén, độ cứng của viên.
• Biện pháp: kiểm soát lực ép, lực đập, khoảng cách giữa 2 bánh ép, tốc độ ép, kích thước mắt rây.

Dập viên

• Nguy cơ: không đồng đều khối lượng, hình thức viên không đạt.
• Xác suất: trung bình.
• Mức độ: trầm trọng với không đồng đều khối lượng và thấp đối với chỉ tiêu hình thức viên.
• Khả năng phát hiện: dễ. Có thể quan sát bằng mắt thường hoặc tiến hành cân thực nghiệm.

Bao phim

• Nguy cơ: lớp bao không đạt.
• Xác suất: trung bình.
• Mức độ: trung bình.
• Khả năng phát hiện: dễ. Chủ yếu bằng cảm quan.
• Biện pháp: kiểm soát về thiết bị sử dụng, tá dược phun và các thông số về thời gian, tốc độ phun, nhiệt độ sấy, khoảng cách và kích thước giọt phun.

Tiến hành thẩm định quy trình

Giai đoạn rây

Kiểm soát: kích thước và tỷ trọng của tiểu phân.

Phương pháp: đánh giá phân bố kích thước tiểu phân và tỷ trọng của khối bột.

Tiến hành:

• Kích thước: lấy từ 3 mẫu trở lên đem thử qua một bộ rây khác nhau để xác định khoảng phân bố.
• Tỷ trọng: cân một khối lượng xác định và tiến hành rung để xem độ thay đổi tỷ trọng.

Giai đoạn trộn khô

Kiểm soát: độ đồng đều của dược chất.

Phương pháp: đánh giá độ phân tán đồng đều của hàm lượng qua chỉ số độ lệch chuẩn tương đối [RSD] hoặc hệ số biến thiên [CV].

Tiến hành: lấy từ mẫu trở lên tại các vị trí thích hợp trong thùng trộn. Định lượng để xác định hàm lượng dược chất tại các mẫu. Tính RSD [CV] giữa các mẫu này. Các mẫu lấy nên ở những điểm chết, khó trộn đều trong thiết bị. Lượng mẫu lấy từ 1-3 lần khối lượng đơn vị phân liều và dùng toàn bộ lượng này để tiến hành định lượng.

Yêu cầu: RSD =